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| 제목 | 지질 저하제 Statin에 비타민D를 병용 해야 하는 두 가지 이유 |
 [그림] 비타민D는 Statin 의 근육 부작용을 감소시키고 지질 저하 작용을 증가 지질 저하제 Statin에 비타민D를 병용하면 Statin으로 인한 근육통 등 근육 융해 부작용을 감소 시켜줄 수 있다. 또한 Statin 의 지질 저하 작용을 더욱 증가시켜 준다.
[그림] Statin 은 비타민D 의 활성 농도를 증가 이는 미국 Yale 의대 연구팀이 2010년까지 발표되어 온 관련 연구 보고서를 종합 분석한 연구한 결과이며 심장병 전문지 (Atherosclerosis) 최신호를 통해 발표된 것이다.
[그림] Statin의 부작용은 근육을 파괴시켜 초기에는 근육통을 일으키나 심해지면 신장병 등 여러 증상을 유발하여 사망케 한다. Statin 근육 관련 부작용을 28%로 감소 Statin 복용자중 무려 10%가 근육통 등 근육 융해 관련 부작용을 일으키고 있다. 이들 중 비타민D의 혈중 농도가 저하되어 있는 자들은 아래 표에서와 같이 비타민D 혈중농도가 약간 더 많은 자들보다 근육 부작용 발생률이 3배나 더 높다.
[그림] 비타민D 는 비록 약하지만 Statin처럼 콜레스테롤 합성 억제 작용도 지님 지질 저하 작용을 증가 비타민D 가 Statin의 지질 저하 작용을 증가시킨다는 자들과 별 영향을 주지 않는다는 자들이 갑론을박하고 있다. 아래 표는 Atorvastatin에 비타민D를 병용하는 경우 콜레스테롤 수치가 더 내려간다는 임상 예이다.
비타민D 는 간에서 약물 대사 효소인 CYP3A4를 활성화시킨다. 이 효소는 Atorvastatin을 불활성 대사물로 변화시킨다. 따라서 비타민D 는 이론적으로는 Atorvastatin의 지질저하작용을 약화시키지만 임상적으로는 지질 저하 작용을 상승시켜 주었다. 이는 비타민D가 Statin처럼 콜레스테롤 저하작용 (HMG-CoA reductase 억제 작용)을 지니고 있기 때문이라고 설명하고 있다.
[그림] 비타민D 는 전신에 널려 있는 수용체와 결합하여 다양한 생리 작용을 발휘한다. 비타민D 저하자는 중성지질이 높다 아래 표에서처럼 비타민D의 혈중 농도가 저하 되어 있는 자들은 비타민D 혈중농도가 약간 더 많은 자들보다 중성지질 높은 자들이 1.4배나 더 많다.
비타민D 는 분자 구조 자체가 콜레스테롤 합성을 억제할 뿐 아니라 전반적인 지질 대사를 조절하는 광범위한 작용으로 비타민 B3(Niacin) 의 작용을 증가시켜 중성 지질 증가를 억제한다.
Statin 자체도 비타민D 혈중 농도를 증가 Statin중에는 Statin 만 복용해도 비타민D 의 혈중 농도가 증가한다는 임상 발표문도 많다. 아래 표에 나타나 있는 바와 같이 Rosuvastatin을 8주간 복용하면 투약하기 전과 투약 후의 비타민D 혈중농도가 매우 많이 증가해 있다.
[그림] Statin의 지질 억제 작용은 주로 간 내에서 발휘한다. 그러나 Statin의 혈중 농도가 높으면 근육 등 전신에서 부작용을 일으킨다. Statin이 유발하는 근육통 근융해증이란 어떤 병태 근육 세포막이나 근육 세포내의 칼슘 조절 창고(SR)의 막을 구성 해주는 Cholesterol이 감소되어 근육 세포가 무너져 내리는 병태이다. 근육이 파괴되면 초기에는 근육 파괴물이 근육통을 유발한다.
[그림] Statin의 혈중 농도가 높으면 근육 단백 미오그로빈이 혈중으로 유리된다. 이 물질은 독작용이 크며 특히 신장의 미세관을 막아 신부전을 유발한다. 심해지면 열이 나고 구역,구토를 하며 전신의 힘이 없어진다. 근육 단백질인 Myoglobin이 혈중으로 흘러나오며 이 양이 많아지면서 신장의 미세관을 막아 배뇨하기 힘들게 된다. 결국 신기능 부전으로 사망할 수 있다. 또한 Statin은 콜레스테롤 합성을 억제하는 과정에서 Ubiquitin이라는 기능성 단백질 활성을 감소시킨다.
[그림] Statin의 지질합성 작용이 강한 것은 Ubiquitin 이 활성형으로 되는것을 억제한다. 이 물질은 필요 없는 단백질을 운반하여 단백질 분해공장으로 유입하는 기능을 지닌다. 따라서 이 물질이 활성화 안되면 수시로 생기는 독성 단백질이 제거되지 못한다. Ubiquitin은 불필요한 단백질을 단백질 분해 공장 (Proteosome) 안으로 유입시키는 단백질이다.
[그림] Ubiquitin에 의해 독성 단백질이 단백질 분해공장으로 유입되어 분해 되는 과정 이 Ubiquitin이 활성화 되려면 콜레스테롤 만드는 과정에서 중간체로 생성되는 Prenyl기 함유 분자가 Ubiquitin 에 결합되어야 한다.
[그림] Statin의 지질합성 억제 과정에서 생성되는 Geranyl 분자 같은 Prenyl기가 Ubiquitin에 결합해야 Ubiquitin이 활성화 한다. 활성화된 Ubiquitin을 Prenylated protein이라 한다. Statin은 콜레스테롤 합성을 억제하면서 Prenyl기 함유 분자 합성도 억제한다. 따라서 근육이 파괴되는 과정에서 많이 생기는 불필요한 단백질을 청소해주지 못한다.
[그림] 골격근 세포막(Sarcoma lemma) 안에 있는 칼슘 저장 조절 창고 Sarcoma Reticulum (SR) 의 막도 콜레스테롤이 부족해지면 파괴되어 칼슘 조절 창고가 기능을 발휘 못하므로 근육은 수축이 잘 안되어 통증 유발하고 동작도 못하게 된다. 특히 근육 세포 내 마다 칼슘을 저장하고 공급하는 칼슘 조절 창고(SR)의 막이 콜레스테롤 부족으로 망가지면 근육 수축 작용이 감소되어 움직일 수 있는 힘이 없어진다. 이 칼슘 저장 창고 막이 완전히 망가지면 칼슘이 세포 안을 채워 세포를 즉사시킨다.
[그림] 에너지 생성하는 미토콘드리아 막도 콜레스테롤이 부족해지면 파괴되어 에너지 생성도 못하고 유해 산소만 증가시켜 세포를 죽게 만든다. 에너지를 만드는 Mitochondria막도 콜레스테롤이 부족하면 망가지고 에너지가 부족해질 뿐만 아니라 유해산소가 증가하여 세포가 파괴된다.
[그림] Statin 유발하는 근육장애가 일어난 곳에는 부종도 나타난다. 부종도 발생한다. Statin이 유발하는 근육 상해는 화상이나 지진으로 상해를 입은 자들에게 나타나는 근육 융해 증상과 같다.
Statin 부작용이 잘 일어날 수 있는 자의 특징 – 유전적 체질 – Statin 고용량 복용 시 – 노화 – 갑상선 기능 저하 – 간담도 폐쇄증 – 신기능 장애자 – Statin 혈중 농도를 증가시키는 약물 복용 시 등이다. 비타민D 는 어떻게 Statin 부작용을 억제하나? 비타민D의 수용체는 뼈와 뇌와 심장과 근육과 여러 장기에 매우 많이 분포되어 있다.
[그림] 비타민D 는 골격근에 많은 수용체를 지니고 있다. 핵의 유전자를 발동시켜 근육 상해를 억제하는 작용이 있다.
[그림] 비타민D는 근육 세포를 수축 및 확장시키는 칼슘 조절 창고의 칼슘 Pump를 직접 장악하고 있다. 유전자에 관여하지 않고 세포 막과 세포 내 칼슘 조절 창고 막 등에 직접 작용하여 근육 상해를 억제하는 작용도 발휘한다. 특히 칼슘 저장 창고 조절 작용은 비타민D의 본질적 작용이다.
[그림] 비타민-D 는 근육의 순간 동작을 일으키는 갈색 근육인 제2형 콜라겐 섬유 합성을 촉진시켜 다리 운동을 신속하게 하여 골절을 예방한다. 또한 비타민D는 근육의 순간 동작을 일으키는 제2형 콜라겐 섬유 합성을 촉진하는 작용을 담당한다. 해서 노인들의 다리 근육에 순간적 동작을 가능케 하여 골절을 예방한다는 것은 잘 알려진 내용이다. Vitamin D 혈중 농도가 30 nmol/L 이하면 근육 강도가 감소한다.
비타민D는 얼마나 복용해야 하나? 하루에 vitamin D 가 생리적으로 필요로 하는 양은 비타민D3 (동물성 Cholecalciferol)로서 하루 4,000 IU ~ 10,000 IU 정도이다. 비타민D2(식물성 Ergocalciferol)은 비타민D3 보다 2배정도 더 필요로 한다.
비타민D는 복용한 양은 간에 저장되고 그때 그때 필요량만 OH분자가 한 개 붙은 활성형 OH-V-D 로 되어 혈중으로 흘러나오고 이 활성형이 각 조직에서 OH 한 개가 더 붙은 1.25-(OH)2 V-D가 되어 작용한다. 순환기 질환 등 만성병자들은 많은 분들이 비타민D 저하 상태이며 이들은 비타민D3로서 하루 400-2,000 IU는 복용해야 한다고 발표했다. [근거] Atherosclerosis 215 (2011) 23?29’ Atherosclerosis journal Review; The relationship of vitamin D deficiency to statin myopathy ; Ankur Gupta, Paul D. Thompson? Cardiology, Hartford Hospital, 80 Seymour Street, Hartford, CT 06102, United States www.elsevier.com/locate/atherosclerosis
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